近年来，随着高通量测序技术的发展，越来越多的单基因自身炎症疾病（AIDs）致病基因被鉴定。然而，仍有许多基因的致病机制尚不清楚，许多候选变异体的致病性也需要进一步确定。

近日，良渚实验室俞晓敏课题组在Journal of Allergy and Clinical Immunology杂志上发表了题为“Cohort-driven variant burden analysis and pathogenicity identification in monogenic autoinflammatory disorders”的文章（https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.03.028 ），旨在通过变异负载分析来探究这些已知的致病变异体是否存在一致的特征。

       AIDs是一类罕见的遗传疾病，国际系统性自身炎症疾病协会（ISSAID）已经认定了约50个单基因AIDs致病基因和数百个相关的致病突变。该研究使用gnomAD数据集对单基因AIDs已知遗传变异体进行变异负载分析，分析变异体的等位基因特征和有害预测的富集情况，并将这些特征应用于随机森林模型中，用于分类新突变的致病性。

图：计算模型应用和扩展。

A，计算模型预测自身炎症性疾病（AIDs）报告的致病突变；

B，计算模型方法扩展到其他疾病类型的性能评估；

C，基于不同人群队列的计算模型之间的预测性能比较。

       结果表明，单个变异体的等位基因频率和有害预测无法可靠地分类其致病性。然而，不同致病性分类的变异体，在变异体周围的上游和下游区域中的等位基因特征表现出截然不同的模式。此外，群体中的有害变异体在变异体周围的分布也因致病性分类而有显著差异。最终，基于群体的等位基因特征，构建的预测模型比其他工具表现更优，可以有效地预测单基因AIDs中的致病性。

       该研究的成果对单基因AIDs的致病性预测具有重要临床应用价值。通过群体驱动的致病性预测，可以提高单基因自身炎症疾病的致病变异体检测效率。此外，基于群体的等位基因特征还有可能应用于更广泛的疾病类别，对于未来的疾病诊断和治疗具有重要的启示意义。该研究为AIDs的诊断和治疗提供了新的思路和方法，也为单基因疾病的致病性预测提供了新的研究思路。

       该论文的第一作者是良渚实验室博士后陈祥，研究工作由俞晓敏教授指导完成。该研究得到了良渚实验室超算平台的全力支持，为数据分析和处理提供了必要的技术支持。此外，该项目还受到了浙江大学“百人计划”项目的资助，为研究提供了必要的经费保障。